ЛАБОРАТОРИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ СОСТОЯНИЙ ЗАВИСИМОСТИ

Лаборатория создана в 2010 г. на базе лаборатории по изысканию средств для профилактики и лечения наркоманий, которую ранее возглавляли д.м.н., проф. Юрий Валентинович Буров (с 1977 по 1985 гг.) и д.м.н., проф. Алексей Иванович Майский (с 1985 по 2009 гг.).

Заведующая лабораторией

Лариса Геннадьевна Колик

доктор биологических наук,

профессор РАН

Тел: (495) 601-22-38

E-mail: kolik@academpharm.ru

Научная лаборатория фармакологической регуляции состояний зависимости занимается поиском и изучением эффективных препаратов для лечения химических зависимостей, обусловленных действием психо-активных веществ, а также средств, предупреждающих их возникновение и развитие; проводит фармакологические исследования лекарственных препаратов на наличие наркогенного потенциала. Научно-практическая деятельность лаборатории направлена на разработку новых технологий профилактики аддиктивных состояний, включая алкогольную и опиоидную зависимость, и технологий, повышающих эффективность фармакотерапии лекарственных зависимостей.

В штате лаборатории (5 научных сотрудников, 1 лаборант-исследователь) трудятся специалисты разных специальностей: врачи, фармакологи, биологи, перед которыми поставлена цель решать комплексные задачи по разработке и изучению новых лекарственных препаратов, предназначенных как для предупреждения, так и терапии зависимостей от психоактивных веществ.

Основные направления исследований:

- разработка новых методических подходов для изучения подкрепляющих эффектов биологически-активных веществ, способствующих формированию и развитию зависимости от психоактивных веществ (ПАВ);

- поиск новых лекарственных препаратов с антиаддиктивными свойствами для ослабления подкрепляющих эффектов ПАВ, купирования поведенческих и нейрохимических проявлений синдрома отмены ПАВ;

- исследование роли пептидергических механизмов в процессах формирования алкогольной и опиатной зависимостей;

- изучение механизмов действия средств-корректоров для профилактики и лечения аддиктивных состояний с помощью поведенческих, нейрохимических, молекулярных и биохимических методов исследования;

- доклиническая оценка возможного наркогенного потенциала биологически-активных веществ;

- изучение особенностей лекарственного взаимодействия лекарственных препаратов с ПАВ, обладающими аддиктивными и психостимулирующими свойствами.

С 2022 г. сотрудники лаборатории участвуют в выполнении НИР в следующих проектах:

«Доклиническая оценка безопасности лекарств и экспериментальная разработка средств для здоровье-сбережения и профилактики заболеваний, обусловленных взаимодействием организма с неблагоприятными факторами окружающей среды» (руководитель член-корреспондент РАН А.Д. Дурнев);

«Создание новых химических структур – потенциальных лигандов фармакологических мишеней для лечения нервнопсихических и сердечно-сосудистых заболеваний» (руководитель член-корреспондент РАН Т.А.Гудашева);

«Изучение патофизиологических механизмов формирования алкоголь-обусловленной патологии сердца и поиск молекулярных мишеней для фармакологической коррекции выявленных нарушений» (руководитель д.м.н. С.А.Крыжановский).

Основные достижения

Разработаны и внедрены в практику Института новые экспериментальные модели аддиктивных состояний на разных видах мелких лабораторных животных, в частности, методика «поведенческая сенсибилизация к ПАВ» и «хроническая принудительная алкоголизация с периодической отменой этанола» (продолжительность 30 недель), а также методика «условно-рефлекторного предпочтения места» у крыс и мышей для оценки вторичных подкрепляющих свойств и возможного наркогенного потенциала для последующего изучения патофизиологических механизмов формирования влечения к ПАВ и изыскания лекарственных средств с антиаддиктивными свойствами.

При микроскопическом исследовании головного мозга крыс на фоне микроциркуляторных расстройств обнаружены выраженные дистрофические и дегенеративные изменения в коре больших полушарий, гиппокампе и коре мозжечка, что соответствует клиническим исследованиям и подтверждает валидность методики полупринудительной алкоголизации крыс для последующей оценки этанол-индуцированных нарушений когнитивных функций. В практику работы Института внедрена методика in vitro этанол-индуцированной нейротоксичности на культуре гиппокампальных клеток мыши линии HT-22, позволяющая проводить скрининг новых соединений на наличие нейропротективных свойств в условиях токсического воздействия этанола.

При экспериментальной оценке влияния длительного потребления алкоголя самцами и самками (до спаривания) на нейрохимические сдвиги в структурах мозга, отвечающих за формирование мотивационных паттернов поведения, у потомства первого поколения в опытах ex vivo установлено снижение оборота внеклеточного дофамина у животных обоих полов и разнонаправленные сдвиги в суммарном обороте дофамина при отсутствии изменений в содержании нейромедиаторных аминокислот в островковой коре; уменьшение содержания глицина только у самок в передней поясной коре. Полученные данные свидетельствуют о влиянии этанола на зависимые от пола изменения в содержании нейротрансмиттерных моноаминов и аминокислот в структурах мозга, определяющих траекторию развития эмоционального поведения у ранее не подверженного действию этанола потомства.

Комплексные исследования оригинального пептидного анксиолитика ГБ-115, разработанного и синтезированного на основе эндогенного регуляторного нейропептида холецистокинина ХЦК-4 в отделе химии (рук. чл.-корр. РАН Т.А.Гудашева), позволили выявить спектр рецепторной активности, психофармакологические и нейрохимические эффекты препарата, в том числе при моделировании алкогольной и опиоидной зависимостей, на основе выявленных фармакокинетических характеристик создать оптимальную твердой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением и наибольшей биодоступностью для проведения клинических испытаний. В 2018 г. завершены I и IIA-IIБ фазы клинических исследований, которые подтвердили эффективность и безопасность препарата ГБ-115, а также целесообразность дальнейшей разработки ГБ-115 в III фазе клинических исследований в качестве оригинального высокоэффективного анксиолитического средства, купирующего симптоматику алкогольной абстиненции.

Выявлены новые свойства у известных препаратов с анксиолитическими и ноотропными свойствами, расширяющие показания к их применению в наркологической практике. Так, например, установлено положительное влияние синтетического аналога тафтсина Селанка® на индуцированные этанолом нарушения когнитивных функций у «молодых» и «старых» крыс со сформированной алкогольной зависимостью, доказана эффективность фабомотизола (Афобазол®) при купировании соматических проявлений опиоидной зависимости. Для нового противпаркинсонического препарата Гимантана показан новый спектр антиаддиктивной активности на моделях алкогольной и опиоидной зависимостей.

Сотрудники лаборатории принимают участие в совместных научно-исследовательских проектах по созданию трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии, оценке острых и отставленных эффектов хронической алкогольной интоксикации на сперматогенез и постнатальное развитие потомства (ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова») и изучению особенностей формирования патологических форм поведения, обусловленных нарушениями ЦНС у лабораторных приматов (ФГБНУ «НИИ медицинской приматологии»).

В рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук в 2019-2021 гг. реализован проект по теме 0521-2019-0006 «Изыскание фармакологических средств профилактики и терапии аддиктивных состояний, вызываемых психоактивными веществами, на основе регуляции тирозинкиназных и глутаматных рецепторов» (руководитель профессор РАН Л.Г. Колик)

На основании проведенных экспериментальных и фармакологических исследований за период 2019-2021 гг. установлены: (1) новые психотропные свойства низкомолекулярных соединений и препаратов пептидной природы, оказывающих модулирующее действие на процессы, опосредованные мозговым нейротрофическим фактором (BDNF) и его взаимодействием с тирозинкиназным TrkB-рецептором; (2) доказано положительное влияние отечественного препарата, проявляющего свойства неконкурентного антагониста глутаматных NMDA-рецепторов (гимантан), на когнитивные функции, сниженные под действием алкоголя и процессов физиологического старения; (3) в опытах in vitro установлены ферменты биодеградации линейного аналога эндогенного модулятора глутаматных АМРА-рецепторов циклопролилглицина (соединения ГЗК-111) и экспериментально доказана возможность ингибирования фермента ДПП-4 для контролируемого увеличения содержания циклопролилглицина как активного метаболита ГЗК-111 для коррекции различных видов химической зависимости; (4) с помощью этологических, физиологических, гистологических и нейрохимических методов выполнена разработка экспериментальной модели этанол-индуцированных когнитивных нарушений, связанных с функцией оперативной памяти; (5) внедрена методика этанол-индуцированной нейротоксичности на культуре гиппокампальных клеток мыши линии HT-22, позволяющая проводить скрининг новых соединений на наличие нейропротективных свойств в условиях токсического воздействия этанола; (6) проведена экспериментальная оценка влияния длительного потребления алкоголя на поведенческие и нейрохимические изменения в корковых структурах мозга, отвечающих за формирование мотивационных паттернов поведения, у потомства первого поколения при отсутствии прямого воздействия алкоголя на плод, что позволило получить новые данные об участии островковой коры и передней поясной коры в развитии эмоционального поведения у потомства алкоголизированных крыс обоих полов.

Сотрудники лаборатории являются авторами следующих изобретений

Патент РФ №2485954 «Средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов» (приоритет от 29.02.2012);

Патент РФ №2521226 «Средство для купирования алкогольного абстинентного синдрома» (приоритет от 15.10.2012);

Патент РФ №2582966 «Средство для снижения алкогольной мотивации при алкогольной зависимости» (приоритет от 12.05.2014);

Патент РФ №2602742 «Фармацевтическая композиция амида n-(6-фенилгексаноил)глицил-l-триптофана, выполненная в твердой лекарственной форме и способы ее получения» (приоритет от 13.12.2013)

Патент РФ №2643588 «Средство для купирования опиоидного абстинентного синдрома» (приоритет от 14.07.2017)

Патент РФ №2646454 «Способ моделирования алкогольной кардиомиопатии» (приоритет от 12.11.2013).

Патент РФ № 2707301 «Низкомолекулярный миметик BDNF как средство для лечения опиоидной зависимости» (Приоритет от 17.05.2019).

Патент РФ № 2756449 «Линейный замещенный глипролин с антидепрессивным и анальгетическим действием» (Приоритет от 05.04.2019)

Патент РФ № 2759023 «Низкомолекулярный миметик мозгового нейротрофического фактора c анальгетическим, анксиолитическим и антиаддиктивным действием» (Приоритет от 29.04.2020)

Методические рекомендации

И.П. Анохина и Л.Г. Колик, «Методические рекомендации по изучению лекарственных средств для лечения алкоголизма». В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Москва, Издание ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, Гриф и К, 2012, Глава 19, с. 310-334.

Наиболее значимые публикации в 2019-2021 гг.

Колик Л.Г., Надорова А.В., Антипова Т.А., Круглов С.В., Кудрин В.С., Дурнев А.Д. Пептидный аналог тафтсина селанк защищает от этанол-индуцированного нарушения памяти, регулируя содержание BDNF в гиппокампе и префронтальной коре у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2019, 167 (5): 581-585

Шмалий А.В., Павлова Л.Е., Чугуев Ю.П., Колик Л.Г., Коваленко В.В., Середенин С.Б., Лапин Б.А. Изучение особенностей формирования алкогольной мотивации у обезьян (Macaca mulatta) в условиях изолированного содержания // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2019, 167 (4): 505-509.

Kolik, L.G., Konstantinopolsky, M.A. Comparative Assessment of the Effectiveness of Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Amantadine and Hemantane in Morphine Withdrawal Syndrome Model // Bulletin of experimental biology and medicine. 2019. 166 (6): 739-743 DOI: 10.1007/s10517-019-04430-2.

Надорова А.В., Чернякова И.В., Колик Л.Г. Влияние пептидного анксиолитика селанка на когнитивные нарушения, индуцированные алкоголем, у молодых крыс // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2019. - №3. – С. 27-33. DOI: 10.24411/2588-0519-2019-10052

Колик Л.Г., Надорова А.В., Чернякова И.В., Вальдман Е.А. Влияние производных аминоадамантана на индуцированную морфином анальгезию у мышей // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54, № 4. - С. 15-19. DOI: 10.30906/0023-1134-2020-54-4-15-19.

Колик Л.Г., Надорова А.В., Наркевич В.Б., Кудрин В.С. Производное аминоадамантана гимантан ослабляет морфин-индуцированную гиперлокомоторную реакцию, модулируя активность дофаминергической и серотонинергической систем // Нейрохимия. 2020. Т. 37. № 1. С. 54-63. DOI: 10.1134/S1819712420010134.

Колик Л.Г., Константинопольский М.А., Надорова А.В., Круглов С.В., Антипова Т.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Пептидный миметик 4-й петли BDNF купирует поведенческие признаки синдрома отмены морфина и препятствует увеличению ∆FosB в стриатуме у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2020. - Т. 170. № 7. - С. 40-44. DOI: 10.1007/s10517-020-04998-0

Соломина А.С., Шредер О.В., Мокрова Е.Д., Забродина В.В., Горбатова Д.М., Колик Л.Г., Дурнев А.Д. Фабомотизол как средство фармакологической коррекции пре- и постнатальных нарушений, вызванных древесно-торфяным задымлением, табачным дымом, алкоголем, гипергликемией и циклофосфамидом у потомства крыс // Молекулярная медицина. – 2020. - Т.18, №3. – С. 34–48. DOI: 10.29296/24999490-2020-03-05

Koliasnikova K.N., Povarnina P.Yu., Tallerova A.V., Firsova Yu.N., Nikolajev S., Antipova T.A., Nadorova A.V., Kolik L.G., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. Glyproline Pro-Ampakine with Neuroprotective Activity // In book: Neuroprotection - New Approaches and Prospects February 2020 DOI: 10.5772/intechopen.91192

Колик Л.Г., Надорова А.В., Григоревских Е.М., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Экспериментальное изучение анксиолитической активности низкомолекулярных миметиков 1-й, 2-й и 4-й петель мозгового нейротрофического фактора // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020. Т. 83. № 11. С. 3-7.

Колик Л.Г., Надорова А.В., Григоревских Е.М., Сазонова Н.М., Гудашева Т.А., Дурнев А.Д. Низкомолекулярный миметик 2-й петли BDNF снижает потребление этанола у самок крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. - Т. 171. № 4. - С. 448-452. DOI: 10.1007/s10517-021-05245-w.

Колик Л.Г., Надорова А.В., Коньков В.Г., Наркевич В.Б., Кудрин В.С. Гептапептидный аналог тафтсина селанк препятствует увеличению содержания тормозных аминокислот в мозге при моделировании алкогольной абстиненции у крыс // Нейрохимия. - 2021. - Т. 38. № 2. - С. 168-176. DOI: 10.31857/S1027813321020084

Колик Л.Г. Разработка новых фармакологических средств для лечения алкогольной зависимости с учетом индивидуальных особенностей // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - Т. 84. № 2. - С. 53-58. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-2-53-58.

Коньков В.Г., Касабов К.А., Наплёкова П.Л., Наркевич В.Б., Кудрин В.С., Колик Л.Г. Моделирование этанол-индуцированных нарушений рабочей памяти у крыс Wistar: поведенческие и нейрохимические исследования // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2021. - Т. 24. № 4. - С. 38-44. DOI: 10.29296/25877313-2021-04-06.

Панченко А.В., Панченко Ал.В., Павлова Л.Е., Тимина М.Ф., Чугуев Ю.П., Колик Л.Г. Суточный ритм потребления и концентрации этанола в крови у макак-резус при добровольном потреблении алкоголя // Вопросы наркологии. – 2021. - Т.6. - С.41-52 DOI: 10.47877/0234-0623_2021_06_41

Минобрнауки России Российская академия наук ВАК

+7(499)151-18-81

125315, Москва, ул.Балтийская, д.8